Диклофенак таблетки инструкция по применению

Абсорбция. После приема внутрь таблеток диклофенак быстро и практически полностью абсорбируется; у форм с кишечнорастворимой оболочкой высвобождение действующего вещества начинается после прохождения через желудок, поэтому начало абсорбции может быть отсрочено. После приема 50 мг средняя максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляет около 1,5 мкг/мл (5 мкмоль/л) и достигается в среднем через 2 ч; у здоровых добровольцев натощак время достижения Cmax обычно находится в пределах 1–4 ч. Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) возрастает пропорционально дозе в диапазоне 25–150 мг. При приеме натощак после доз 25, 50 и 75 мг Cmax составляет приблизительно 1,0, 1,5 и 2,0 мкг/мл соответственно; при этом увеличение пиковых концентраций выражено несколько менее чем пропорционально росту дозы. Прием пищи обычно задерживает начало абсорбции на 1–4,5 ч, у отдельных пациентов — до 10 ч, однако общая степень всасывания существенно не изменяется. Вследствие эффекта «первого прохождения» через печень системная биодоступность после приема внутрь составляет около 50–55%; AUC после перорального применения примерно в 2 раза ниже, чем после парентерального введения эквивалентной дозы. При повторном применении при соблюдении рекомендуемых интервалов приема кумуляции не наблюдается.

Распределение. Связывание диклофенака с белками плазмы крови составляет 99,7%, преимущественно с альбумином (99,4%). В диапазоне концентраций 0,15–105 мкг/мл степень связывания остается постоянной. Объем распределения составляет 0,12–0,17 л/кг. Диклофенак проникает в синовиальную жидкость; максимальная концентрация в ней определяется на 2–4 ч позже, чем в плазме крови. Кажущийся период полувыведения из синовиальной жидкости составляет 3–6 ч. Уже через 2 ч после достижения Cmax в плазме концентрация диклофенака в синовиальной жидкости становится выше плазменной и сохраняется более высокой до 12 ч.

Метаболизм. Биотрансформация диклофенака происходит преимущественно в печени. Метаболизм включает частичную глюкуронизацию неизмененной молекулы и, главным образом, однократное и многократное гидроксилирование и метоксилирование. Ведущую роль в образовании основного гидроксиметаболита играет изофермент CYP2C9; в ацилглюкуронизации участвует UGT2B7, в образовании отдельных второстепенных метаболитов также могут участвовать CYP2C8 и CYP3A4. В плазме крови и моче идентифицированы 5 основных метаболитов: 3′-гидрокси-, 4′-гидрокси-, 5-гидрокси-, 4′,5-дигидрокси- и 3′-гидрокси-4′-метокси-диклофенак. Большинство метаболитов затем превращается в глюкуронидные и/или сульфатные конъюгаты. Два фенольных метаболита сохраняют биологическую активность, однако она существенно ниже, чем у исходного соединения; 4′-гидроксидиклофенак обладает очень слабой фармакологической активностью.

Выведение. Общий системный клиренс диклофенака из плазмы крови составляет 263 ± 56 мл/мин. Терминальный период полувыведения из плазмы крови — 1–2 ч. Для 4 метаболитов, включая 2 фармакологически активных, период полувыведения также короткий и составляет 1–3 ч. Один из метаболитов, 3′-гидрокси-4′-метокси-диклофенак, имеет более длительный период полувыведения, однако практически неактивен. Около 60% принятой дозы выводится почками в виде глюкуронидного конъюгата неизмененной молекулы и метаболитов; менее 1% выводится в неизмененном виде. Оставшаяся часть дозы выводится в виде метаболитов с желчью через кишечник. Почечная экскреция неизмененного диклофенака клинически незначима.

Особые группы пациентов. Клинически значимых возраст-зависимых различий абсорбции, метаболизма и выведения не выявлено. У пациентов с нарушением функции почек при применении в обычном режиме дозирования накопления неизмененного диклофенака не ожидается. При клиренсе креатинина <10 мл/мин расчетные равновесные концентрации гидроксилированных метаболитов в плазме крови могут быть приблизительно в 4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, однако эти метаболиты в конечном итоге выводятся с желчью. В исследованиях у пациентов с почечной недостаточностью при клиренсе инулина 60–90, 30–60 и <30 мл/мин значения AUC и скорость элиминации диклофенака были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев. У пациентов с хроническим гепатитом или циррозом печени без признаков декомпенсации показатели кинетики и метаболизма диклофенака не отличаются от таковых у пациентов без заболеваний печени.

Данные доклинической безопасности

По данным стандартных доклинических исследований острой и токсичности при многократном введении, генотоксичности, мутагенности, канцерогенного потенциала, а также репродуктивной токсичности, диклофенак не выявил специфического риска для человека при применении в терапевтических дозах. Основной мишенью токсического действия в длительных исследованиях был желудочно-кишечный тракт, что соответствует фармакологическим эффектам ингибирования синтеза простагландинов.

В исследованиях острой токсичности при пероральном введении величина LD50 составляла 389 мг/кг у мышей, 173 мг/кг у крыс, 1110 мг/кг у морских свинок и 194 мг/кг у кроликов; при внутривенном введении — 133, 106 и 127 мг/кг соответственно у мышей, крыс и морских свинок. Основными проявлениями интоксикации были брадикардия и судороги; наиболее частыми патологоанатомическими находками служили раздражение слизистой желудка, перфорации и их последствия. При длительном пероральном введении у крыс уровень доз без признаков интоксикации составлял 2 мг/кг/сут в течение 3 месяцев, 1 мг/кг/сут в течение 6 месяцев и 0,25 мг/кг/сут в течение 98 недель. В 98-недельном исследовании у крыс высокодозовая токсичность сопровождалась выраженным язвенным поражением желудочно-кишечного тракта с перфорацией язв и перитонитом, нейтрофильным лейкоцитозом, анемией, увеличением надпочечников, снижением концентрации глюкозы, повышением активности щелочной фосфатазы, а также гистологическими изменениями, включавшими изъязвление слизистой тонкой кишки, лимфангиэктазию, лимфоидную и плазмоклеточную гипоплазию мезентериальных лимфатических узлов, очаги гиперплазии гепатоцитов, атрофию коры надпочечников и простатит. У собак в 3-месячном исследовании обратимые токсические изменения отмечались при 0,5 мг/кг/сут, у макак-резусов в 6-месячном исследовании — при 5–15 мг/кг/сут. У павианов при введении в течение 52 недель в дозах 5, 15/10 и 50/30 мг/кг/сут язвенные поражения желудочно-кишечного тракта выявлялись на всех изученных уровнях доз; дополнительно отмечались снижение массы тела, запор с эпизодами диареи, дозозависимое снижение концентрации альбумина, а в группе высоких доз — анемия и повышение СОЭ. После восстановительного периода кишечные поражения не определялись, а лабораторные показатели приближались к контрольным значениям.

В исследованиях канцерогенности у крыс при дозах до 2 мг/кг/сут статистически значимого увеличения частоты опухолей не выявлено. Отмеченные дозозависимые тенденции в отношении гиперплазии мозгового слоя надпочечников, фиброаденом молочной железы и подкожных фибром у самок, а также аденом С-клеток щитовидной железы у самцов были незначительными и расценены как отражение спонтанного фона, характерного для стареющих лабораторных животных. В 2-летнем исследовании у мышей канцерогенный потенциал удалось корректно оценить только в группах 0,1 и 0,3 мг/кг/сут, поскольку при 1 и 2 мг/кг/сут продолжительность жизни сокращалась, главным образом вследствие язвенно-перфоративного поражения тонкой кишки; при этом канцерогенного действия диклофенака также не установлено. Диклофенак не проявлял мутагенной активности в бактериальных тест-системах с метаболической активацией и без нее, в дрожжевых системах, в тесте на клетках лимфомы мыши, а также в ряде исследований in vitro и in vivo на млекопитающих, включая тест доминантных летальных мутаций и исследование хромосом зародышевого эпителия у мышей, тесты на аномалии ядер и хромосомные аберрации у китайских хомяков.

В исследованиях репродуктивной и эмбриофетальной токсичности тератогенный эффект не выявлен. При введении в период органогенеза диклофенак не вызывал пороков развития у мышей при пероральных дозах до 20 мг/кг/сут и у крыс и кроликов при дозах до 10 мг/кг/сут, несмотря на наличие материнской и фетальной токсичности на высоких уровнях воздействия. У крыс при применении 2 и 4 мг/кг/сут у самцов и самок в прематинговый период, в период спаривания, беременности и лактации влияния на фертильность не отмечено; при 4 мг/кг/сут наблюдались пролонгация беременности и дистоция. Эмбриотоксическое действие, проявлявшееся снижением массы потомства при рождении и уменьшением выживаемости, отмечалось уже при 2 мг/кг/сут, однако при этой дозе выраженность изменений была минимальной; в более высокой дозе у потомства регистрировалась также небольшая задержка постнатального роста. В отдельных тератологических исследованиях у мышей и крыс при дозах 2, 3, 10 и 20 мг/кг/сут пороков развития не выявлено, однако на высоких дозах у самок развивалась выраженная желудочно-кишечная токсичность, а у плодов снижалась масса тела и возрастала частота внутриутробной гибели. У кроликов при введении 5 или 10 мг/животное/сут в течение беременности отмечались дозозависимое повышение частоты резорбций, уменьшение массы плодов и аномалии скелета; наивысшая доза сопровождалась отчетливой эмбриотоксичностью без доказательств тератогенного действия. Для НПВП, включая диклофенак, показано ингибирование овуляции у кроликов, имплантации и плацентации у крыс, а также преждевременное закрытие артериального протока у плода. В исследовании у крыс при введении 2 или 4 мг/кг с 15-го дня гестации до 21-го дня лактации материнская токсичность, обусловленная язвенным поражением желудочно-кишечного тракта и перитонитом, сочеталась с дистоцией, пролонгацией беременности, задержкой внутриутробного роста и снижением выживаемости плодов. В целом в эксперименте ингибирование синтеза простагландинов сопровождалось задержкой родоразрешения и увеличением частоты мертворождения.